Los efectos inducidos por la terapia de manipulación espinal en los sistemas inmunológico y endocrino

Resumen
Antecedentes y objetivos: Las manipulaciones espinales son intervenciones ampliamente utilizadas por diferentes profesionales de la salud para el tratamiento de los trastornos musculoesqueléticos (MSK). Mientras que los principios teóricos anteriores se centraban predominantemente en los relatos biomecánicos, los modelos recientes proponen que los efectos moduladores del dolor observados de esta forma de terapia manual pueden ser el resultado de mecanismos más complejos. Se ha sugerido que otros fenómenos como las respuestas neurofisiológicas y la activación del sistema inmune endocrino pueden explicar la variabilidad de la inhibición del dolor tras la administración de la terapia de manipulación espinal (TME).
 
El objetivo de este documento es ofrecer una visión general de las pruebas disponibles que apoyan la plausibilidad biológica del empuje de alta velocidad y baja amplitud (HVLAT) en el sistema inmune endocrino.
 
Materiales y métodos: Revisión crítica narrativa. Se realizó una búsqueda electrónica en MEDLINE, ProQUEST y Google Scholar seguida de una búsqueda manual y de “bola de nieve” para encontrar artículos relevantes. Los estudios se incluyeron si evaluaban los efectos del HVLAT en los biomarcadores de los participantes.
 
Los resultados: La búsqueda electrónica recuperó 13 artículos relevantes y se desarrollaron dos temas de discusión. Nueve estudios investigaron los efectos del HVLAT en los niveles de cortisol y cinco de ellos se realizaron en poblaciones sintomáticas. Cuatro estudios examinaron los efectos del TME en el sistema inmunológico y todos ellos se realizaron en individuos sanos.
 
Conclusiones: Aunque las manipulaciones espinales parecen desencadenar la activación del sistema neuroinmunoendocrino, las pruebas que respaldan una explicación biológica de la aplicación de la HVLAT en la práctica clínica son mixtas y contradictorias. Es necesario seguir investigando en sujetos con afecciones de MSK en la columna vertebral con muestras de mayor tamaño para obtener más información sobre los efectos biológicos de la terapia de manipulación de la columna vertebral.
 
Palabras clave: terapia de manipulación espinal, sistema inmunológico, sistema endocrino, dolor de espalda, dolor de cuello, fisioterapia
 
 

1. Introducción
Los trastornos de la columna vertebral son afecciones que afectan a un número cada vez mayor de personas, y sus costos directos e indirectos asociados han aumentado drásticamente en todo el mundo [1]. La incidencia del dolor de cuello en 12 meses oscila entre el 10,4% y el 21,3% [2], y más del 70% de las personas que viven en los países occidentales experimentan un episodio de dolor en la parte baja de la espalda durante su vida [3].

Aunque los sistemas económicos y sociales se esfuerzan por reducir al mínimo los gastos asociados a su gestión, el sistema de salud de los Estados Unidos por sí solo dedica más de 80.000 millones de dólares anuales al tratamiento de estas entidades clínicas [4]. Las investigaciones sobre el dolor realizan esfuerzos significativos para encontrar intervenciones eficaces, pero estas afecciones musculoesqueléticas siguen siendo las principales causas de los años de vida con discapacidades en la mayoría de los países y territorios. El estudio Global Burden of Disease 2016 informa de que tanto la prevalencia como los YLD por dolor lumbar y cervical han aumentado en más de un 18% en la última década [5].

Aunque la literatura general sugiere que es poco probable que una proporción significativa de los síntomas de la columna vertebral reflejen alguna enfermedad grave y que en su mayoría son autolimitados, una pequeña minoría de pacientes progresan a un estado crónico que cambia la vida [6]. Esta transición hacia el dolor persistente puede estar asociada con trastornos metabólicos, anatómicos y funcionales, y puede afectar a múltiples dimensiones como las respuestas cognitivas, emocionales y conductuales [7].

Aunque las directrices internacionales recomiendan una serie de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, su implementación en la práctica clínica parece menos que óptima [8].

Por lo tanto, existe un consenso creciente que indica la necesidad urgente de que los clínicos se adhieran más estrictamente a estas recomendaciones en el manejo de tales trastornos musculoesqueléticos (MSK) [9].

Por ejemplo, en lo que respecta al dolor lumbar, se hace gran hincapié en la educación y el autocuidado como intervenciones de primera línea. Las opciones de segunda línea incluyen, entre otras, analgésicos, fisioterapia, ejercicio y terapias cognitivas [10].

Entre las opciones secundarias, la terapia de manipulación de la columna vertebral (SMT), también conocida como empuje de alta velocidad y baja amplitud (HVLAT), es un enfoque “práctico” clasificado como una estrategia complementaria comúnmente implementada por fisioterapeutas, osteópatas y quiroprácticos [11].

Las recomendaciones en torno a la HVLAT pueden variar sustancialmente entre los países y en función del trastorno que se trate. Por ejemplo, en el Reino Unido [12], para el tratamiento del dolor de espalda baja y la ciática, se sugiere la TME sólo si se incorpora como parte de un tratamiento multimodal que incluya ejercicio.

La Federación Internacional de Fisioterapeutas Manuales Ortopédicos (IFOMPT) define las manipulaciones como “un empuje pasivo, de alta velocidad y baja amplitud aplicado a un complejo articular dentro de su límite anatómico (el movimiento activo y pasivo se produce dentro del rango de movimiento del complejo articular y no más allá del límite anatómico de la articulación) con la intención de restablecer el movimiento, la función y/o reducir el dolor de manera óptima” [13].

Durante muchos años, las principales teorías que subyacen a los efectos de la TME sobre la modulación del dolor se basaron en un enfoque puramente mecánico. Gran parte de la bibliografía se centró en mecanismos mecánicos específicos de la TME, como su capacidad inherente para realinear las “subluxaciones” de las articulaciones, para restaurar segmentos vertebrales disfuncionales o la liberación de las articulaciones zigoapofisarias “bloqueadas” [14].

Sin embargo, en los últimos 20 años, la acumulación de pruebas ha puesto en tela de juicio esas afirmaciones anteriores y se ha obtenido mucha más información que respalda la función del sistema neuroinmune y endocrino y otros factores no específicos (contextuales/psicológicos) que explican las variaciones de los resultados clínicos [15,16]. Las revisiones sistemáticas de alta calidad informan de que la TSM produce beneficios clínicos mínimos y a corto plazo en cuanto al alivio del dolor y la funcionalidad para el tratamiento de la espalda baja [17] y el dolor de cuello [18]. Sin embargo, sigue siendo difícil comprender en detalle los mecanismos biológicos subyacentes.

En un reciente examen sistemático con metaanálisis [19] se han resumido cuantitativamente las pruebas relativas a los efectos inducidos por el TME en el sistema neuroinmune y endocrino. En particular, los investigadores trataron de cuantificar los cambios en los niveles de los neuropéptidos circulantes y los biomarcadores inflamatorios y endocrinos con muestras recogidas de cualquier fluido corporal (sangre/fuente/saliva).

Sin embargo, debido a la naturaleza del diseño de sus estudios y a los estrictos criterios de inclusión, es posible que se haya prestado poca atención a cuestiones metodológicas cruciales que pueden afectar a la evaluación de los efectos de las manipulaciones de la columna vertebral. Por ejemplo, aspectos como los métodos de reclutamiento, el diseño de las intervenciones y los grupos de control, el efecto de los factores contextuales o la medición de los biomarcadores pueden desempeñar un papel crucial [20,21,22].

Por lo tanto, el propósito de este documento no es proporcionar un examen sistemático o un enfoque metaanalítico de la eficacia de la HVLAT, sino más bien una visión general de cómo y por qué estas intervenciones podrían ejercer un efecto neuro-inmune-endocrino en el cuerpo humano.

2. Materiales y métodos
La literatura fue identificada a través de una búsqueda electrónica en bases de datos como MEDLINE, ProQUEST y Google Scholar para recuperar trabajos, disertaciones y tesis que investigan los efectos del HVLAT en el sistema inmunológico y endocrino. Los artículos se consideraban si incluían a personas sanas o pacientes que sufrían de dolor espinal a quienes se les entregaba la HVLAT como intervención.

Los grupos de control aceptables incluían la manipulación “falsa”, la movilización de las articulaciones, la colocación de las manos o la no intervención. Se realizó una amplia búsqueda con una combinación de términos MeSH y palabras clave como “manipulación espinal”, “manipulación vertebral”, “terapia de manipulación espinal”, “sistema endocrino”, “biomarcadores” y “sistema inmunológico”. La estrategia de búsqueda puede encontrarse en el apéndice A. A continuación, se realizaron listas de referencia de los artículos recuperados, artículos de revisión anteriores sobre el tema y búsquedas manuales en las bases de datos y las revistas de los autores que publican regularmente en esta esfera.

3. Resultados
La búsqueda de literatura en MEDLINE, Google Scholar y ProQuest recuperó 1707 registros y nueve artículos fueron incluidos ya que cumplían con los criterios de inclusión [23,24,25,26,27,28,29,30,31]. La búsqueda manual arrojó cuatro manuscritos adicionales que totalizan 13 artículos relevantes. Dos temas de discusión, a saber, el efecto de la HVLAT en los marcadores endocrinos y del sistema inmunológico, se construyeron sobre los artículos seleccionados.
9 estudios investigaron los efectos de la HVLAT sobre los niveles de cortisol [24,25,26,30,31,32,33,34,35] y cinco de ellos se realizaron en una población sintomática [24,25,33,34,35]. Cinco estudios examinaron los niveles de cortisol a través de muestras de saliva [30,31,32,34,35], mientras que cuatro utilizaron la técnica de venopunción [24,25,26,33].

Cuatro estudios examinaron los efectos de la TME en el sistema inmunológico y todos ellos se realizaron en individuos sanos [23,27,28,29].

 

4. Discusión


4.1. Efectos Neuro-Inmuno-Endocrino
En los últimos años, se ha prestado considerable atención al papel central que un sistema neuroinmune y endocrino disfuncional puede desempeñar en el dolor musculoesquelético (MSK) [36,37]. Se sugiere que la inflamación de bajo grado puede estar asociada con la gravedad del dolor de espalda baja (LBP) y del dolor de cuello (NP), ya que se han encontrado citoquinas y quimioquinas pro-inflamatorias sistémicamente elevadas en estos pacientes [38,39].

Estos neuroquímicos, incluyendo pero no limitándose al factor de necrosis tumoral (TNF-α), la interleuquina-1 (IL-1), la interleuquina-6 (IL-6), o la interleuquina-8 (IL-8), han sido revelados consistentemente en cohortes de pacientes que se presentan con degeneración de la columna vertebral en las articulaciones [40,41,42].

De hecho, las modificaciones estructurales que se producen en las placas terminales cartilaginosas y en los cuerpos vertebrales pueden ser la consecuencia de una mayor infiltración de células inmunitarias en esos sitios y no sólo el resultado del envejecimiento [43]. Sin embargo, no se ha dilucidado del todo si estos cambios bioquímicos y celulares son la causa principal de las anomalías estructurales o si la insuficiencia de los tejidos es responsable de su producción.

Además, esa inflamación de bajo grado puede ser el resultado de un deterioro de la regulación del cortisol, que se ha encontrado en pacientes con dolor lumbar crónico [44], fibromialgia [45] y trastornos temporomandibulares [46], entre otros [47,48].

El cortisol es una hormona activada por el eje Hipotalámico-Pituitaria-Suprarrenal (HPA) y se sabe que desempeña un papel clave en la respuesta relacionada con el estrés y en la modulación de la inflamación [49]. En condiciones normales, cumple una potente función antiinflamatoria y sus niveles circulatorios se atenúan con mecanismos de retroalimentación negativa. Sin embargo, es probable que cualquier respuesta disfuncional dé lugar a una inflamación no modulada y se ha asociado con la hipersensibilidad al dolor [50].

Algunos defensores afirman que el estímulo mecánico provocado por el TME, típicamente asociado a una cavitación audible, puede desencadenar una cascada de respuestas neurofisiológicas orquestadas por la coactivación del sistema nervioso autónomo (SNA) y el eje HPA, promoviendo así la curación de los tejidos [51]. En las próximas secciones se hará una evaluación crítica de las pruebas que respaldan los efectos inmune-endocrinos del SMT.

4.2. Marcadores endocrinos
Hay tres estudios [24,26,31] que han evaluado los niveles de cortisol para los resultados inmediatos (hasta 30 min) y dos estudios [26,31] para los puntos de tiempo de seguimiento a corto plazo (horas).

Plaza-Manzano y otros [26] realizaron un estudio en 30 sujetos sanos en el que compararon los niveles de cortisol antes, inmediatamente después de la TMF y 2 h después de la TMF administrada ya sea a la columna cervical (n = 10) o a la torácica (n = 10) en comparación con los controles (n = 10) que recibieron sólo venopunción.

Encontraron que la interacción entre la TSM y los niveles de cortisol representaba el 32% de la variabilidad total.

Se encontró un aumento significativo de cortisol en el grupo que recibió la manipulación cervical inmediatamente después de la intervención en comparación con el grupo torácico (diferencia de medias, 4,10; IC del 95%: 0,15-8,05; p < 0,040) y con el grupo de control (diferencia de medias, 4,60; IC del 95%: 0,65-8,55; p = 0,018) respectivamente. Los autores concluyeron que sus resultados apoyan el papel de la HVLAT cervical, pero no torácica, en la secreción de cortisol.

Sin embargo, este estudio puede caracterizarse por dos posibles defectos. En primer lugar, existen ciertos inconvenientes asociados al uso de la venopunción para extraer muestras de sangre, ya que se considera un procedimiento capaz de estimular por sí mismo tanto el sistema simpático-adrenomedular (SAM) como el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) [20,52]. En segundo lugar, los investigadores investigaron los efectos de dos formas diferentes de manipulación. Un grupo recibió una manipulación cervical que implicaba fuerzas de rotación rápida de la cabeza, mientras que el segundo grupo recibió una manipulación torácica que no implicaba movimientos de rotación de la cabeza. Así pues, el aumento del cortisol inmediatamente después de la manipulación cervical, en comparación con la torácica, puede deberse a una perturbación de la homeostasis del sistema vestibular que se produce en el primer tipo de manipulación. Sin embargo, se necesitan más investigaciones para apoyar esta hipótesis.

A este respecto, un estudio anterior realizado por Christian y otros [24] informa de pruebas de que la TME no es un procedimiento estresante. No observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles de cortisol en un diseño factorial 2 × 2, en el que los sujetos fueron asignados a cuatro grupos para recibir la TME o una manipulación simulada y según fueran sintomáticos o no.

Sin embargo, dado que cada grupo recibió la intervención a múltiples niveles vertebrales -incluidos los cervicales y torácicos- es imposible discernir la contribución única de la manipulación cervical a la activación del eje HPA. Además, la falta de aleatoriedad, la ocultación de la asignación y el cegamiento de los participantes aumentaron el riesgo de sesgo, lo que arroja dudas sobre la validez interna de este estudio.

Whelan y otros [31] compararon los perfiles de cortisol salival de tres grupos formados por 10 individuos sanos cada uno, que recibieron una sola manipulación cervical (CM, n = 10), un control falso que implicaba sólo contacto manual y posicionamiento de la cabeza (SHAM, n = 10), o un control sin intervención (CTRL, n = 10). En contraste con los hallazgos reportados por Plaza-Manzano y otros [26], encontraron una atenuación del cortisol en todos los grupos sin diferencias significativas entre el grupo de intervención y los controles.

Por lo tanto, los autores dedujeron que una manipulación cervical no es un procedimiento estresante porque todos los grupos siguieron una tendencia similar, y la disminución general del cortisol se vinculó a los ritmos circadianos fisiológicos.

Estos resultados bastante contradictorios pueden deberse a los métodos de reclutamiento. Mientras que Plaza-Manzano y otros [26] colocaron anuncios en una universidad e inscribieron una muestra mixta, Whelan y otros [31] reclutaron a estudiantes de una universidad quiropráctica que estaban familiarizados con los procedimientos.

Otra posible explicación alternativa de estos hallazgos discordantes -y un aspecto importante a considerar cuando se evalúan los estudios sobre este tema- es la heterogeneidad que surge de los diferentes tipos de procedimientos de recolección de cortisol (salivación vs. venopunción). Aunque la recolección salival se considera un enfoque no invasivo para la evaluación del cortisol que no desencadena el eje HPA, este método presenta desventajas relacionadas con la adherencia de los participantes en la auto-recolección de muestras de saliva [53]. Otro aspecto que hay que tener en cuenta al interpretar los resultados de estos estudios es la heterogeneidad derivada del tipo de procedimientos de control.

Por ejemplo, Plaza-Manzano y otros [26] compararon dos tipos diferentes de manipulación, como se ha descrito anteriormente, con un control inactivo, Whelan y otros [31] utilizaron un procedimiento falso que implicaba el contacto manual y el posicionamiento de la columna vertebral sin alcanzar una sensación firme y nítida en el extremo y sin movimientos de alta velocidad, y Christian y otros [24] diferenciaron la intervención falsa de la “real” mediante la aplicación de una ligera presión sin evocar ninguna cavitación audible.

Hay un debate abierto sobre lo que constituye un placebo o una intervención falsa en el contexto de las manipulaciones espinales [21,54]. Como subrayaron Vernon y otros [54], lo ideal sería que un HVLAT placebo mantuviera características de indistinción e inercia, o al menos de “equivalencia estructural”, para mantener a los participantes cegados al tratamiento que se les ha asignado, minimizando así los efectos no específicos relacionados con el contexto.

Aunque estas características son cruciales en los ensayos clínicos que prueban la eficacia de la manipulación de la columna vertebral para descartar factores de confusión, se desconoce hasta qué punto un placebo mal diseñado puede afectar a los efectos biológicos del TME.

Un estudio muy reciente ha demostrado que factores no específicos, incluidas las sugerencias verbales, pueden explicar las variaciones del cortisol después de la TME [35].

Los investigadores asignaron al azar a 83 pacientes con dolor crónico de cuello (>3 meses) en tres grupos que recibieron manipulación cervical (n = 28), una manipulación cervical falsa (n = 28) y una movilización cervical (n = 28). Antes de la entrega de la técnica asignada, los participantes recibieron instrucciones con connotaciones positivas, neutras o negativas (por ejemplo, “Esta es una intervención muy eficaz utilizada para tratar el dolor de cuello y esperamos que reduzca su experiencia de dolor”). A los efectos del análisis, agruparon a los participantes en función de la instrucción que recibieron al azar (positiva, neutra y negativa).

Comprobaron que, independientemente de la técnica de terapia manual administrada, los que recibieron instrucciones positivas mostraron menos cortisol salival que los neutros (diferencia media después del tratamiento: 0,11 (-0,26 a 0,05), p = 0,001) y negativo (diferencia media post-tratamiento: 0,25 (-0,41 a -0,09), p = 0,001) respectivamente. Curiosamente, estas diferencias en los niveles de cortisol no se asociaron con un deterioro en la intensidad del dolor y las discapacidades.

Estos resultados apoyan la idea de que, incluso cuando se investigan los efectos biológicos de la TME, los factores no específicos pueden desempeñar un papel determinante en la modulación del eje HPA.

Por lo tanto, los métodos de reclutamiento, los criterios de inclusión estrictos y las manipulaciones simuladas bien diseñadas son cruciales para descartar los factores contextuales/psicológicos. Es importante señalar que las personas ingenuas ante las manipulaciones pueden mostrar una mayor activación anticipada de las vías del estrés, especialmente cuando reciben una manipulación cervical relacionada con otras regiones de la columna vertebral [21].

En estudios anteriores, no incluidos en el examen sistemático antes mencionado [19] debido a su baja calidad, se intentó determinar si el TME afectaba a los niveles de cortisol. Padayachy y otros [25] descubrieron que el reposo durante 5 minutos en posición supina entre el procedimiento de extracción de sangre y la manipulación espinal disminuía significativamente los niveles de cortisol si se comparaba con un grupo de participantes sintomáticos similares sin tiempo de espera después de la venopunción. Teniendo en cuenta que reclutaron a sujetos con dolor lumbar agudo “mecánico”, no es de extrañar que un período más largo de descanso en posición recostada se percibiera como menos estresante, lo que provocó una disminución de los niveles de cortisol.

El estudio realizado por Tuchin [30] no encontró diferencias significativas en la proporción de cortisol después de la TSM. Sin embargo, no está claro si los participantes eran sintomáticos o no, y no se especificó la naturaleza y el área de aplicación de la manipulación espinal.

Después de la publicación de la revisión sistemática de Kovanur-Sampath y otros [19], nuestra búsqueda electrónica recuperó otros tres estudios [32,33,34]. Un ensayo controlado aleatorio (ECA), realizado por Kovanur-Sampath y otros [32], encontró que una manipulación torácica aplicada en la quinta vértebra torácica de hombres sanos representaba el 28% de la varianza de los niveles de cortisol salival [32]. Concretamente, encontraron una reducción estadísticamente significativa del cortisol en el grupo de intervención (n = 12) en comparación con el grupo de intervención falsa (n = 12) a los 5 minutos de la intervención (diferencia media, 0,35; intervalo de confianza del 95%: (0,12, 0,6) p = 0,005), pero no a los 30 min y 6 h. Estos hallazgos contrastan con los encontrados por Plaza-Manzano y otros [26], que observaron un aumento del cortisol inmediatamente después de la manipulación y una disminución del cortisol a corto plazo (2 h). Esa incoherencia puede deberse a los diferentes métodos de medición del cortisol y a otras variables no medidas (por ejemplo, la temperatura y la humedad) que sólo Sampath y otros [32] intentaron controlar.

 

Valera-Calero y otros [34] analizaron los niveles de cortisol salival en un ECA de tres grupos en pacientes que sufrían dolor de cuello de más de tres meses. Compararon los efectos de una única manipulación cervical (n = 28, rotación de la cabeza con una técnica de sujeción de la barbilla) con la movilización cervical (n = 28, tres series de 1′ Grado III posterior a anterior con 1′ de descanso entre cada serie) y una manipulación simulada (n = 27, posicionamiento de la cabeza y las manos sin precarga y empuje). Los autores observaron que, aunque el análisis dentro de los grupos mostró un aumento del cortisol inmediatamente después de la manipulación y la movilización, el análisis entre los grupos no arrojó diferencias significativas. La comparación de los resultados con los de otros estudios confirma que, aunque una manipulación cervical (CM) parece capaz de desencadenar una respuesta de estrés tanto en pacientes sanos [26] como en pacientes con dolor [34] en comparación con una manipulación dirigida a la columna torácica, la CM no parece ser más estresante que cualquier otra forma de técnica de terapia manual dirigida al cuello.

Lohman y otros [33] reclutaron a 28 pacientes mujeres con dolor mecánico inespecífico en el cuello (≤30 días de duración de los síntomas) y las dividieron en dos grupos: uno que se sometió a una manipulación cervical bilateral y un grupo de control que recibió una manipulación simulada (posicionamiento de las manos, pero sin movimientos de cabeza ni empujes). Evaluaron los niveles de cortisol mediante la extracción de sangre, que tuvo lugar antes de cada intervención y 20 s después de su administración.

Comprobaron que los niveles de cortisol no eran significativamente diferentes tanto dentro de cada grupo como entre los distintos grupos. En la sección de discusión, al comparar sus resultados con investigaciones anteriores, los autores afirman que sus hallazgos difieren de los encontrados por Plaza-Manzano y otros [26] porque estos últimos investigadores retrasaron la recogida de muestras de sangre. Sin embargo, en una inspección minuciosa, Plaza-Manzano y sus colegas tomaron muestras de sangre inmediatamente y 2 h después de cada intervención. Es más probable que esos resultados contradictorios estén relacionados con la diferente población examinada (sana frente a sintomática).

Los resultados de Lohman y otros reflejan los de los estudios anteriores que han examinado los efectos de la manipulación espinal en los participantes sintomáticos. Los tres estudios han encontrado que las manipulaciones cervicales no afectan significativamente los niveles de cortisol en este tipo de poblaciones.

En conjunto, todos estos hallazgos proporcionan evidencia mixta de los efectos endocrinos de la TME. En general, los estudios son de baja calidad, con poco poder estadístico y heterogéneos en cuanto a los métodos de recolección de cortisol, los tipos de intervención y los procedimientos simulados adoptados. Se ha informado que el control de los factores covariantes es crucial para reducir al mínimo los factores de confusión cuando se miden los niveles de cortisol [55]. De hecho, se ha informado de que una serie de factores, entre ellos, los hábitos de bebida/comida y los niveles de actividad física, pueden alterar la secreción de esa hormona [56]. Además, dado que actualmente se desconoce la diferencia mínima de importancia clínica (MCID) para los niveles de cortisol, aún no se han establecido las consecuencias prácticas de estos hallazgos. La falta de una MCID aceptada también podría repercutir en el cálculo del tamaño de las muestras con una mayor probabilidad de que se produzcan errores de tipo I o tipo II [57].

Sobre la base de los argumentos presentados anteriormente, las pruebas existentes sobre los efectos de la manipulación de la columna vertebral en los niveles de cortisol deben tomarse con cautela. Futuros estudios de alta calidad con tamaños de muestra más grandes y grupos de control mejor diseñados pueden mejorar nuestra comprensión y apoyar los mecanismos neuroendocrinos plausibles para la eficacia de esta modalidad terapéutica.

4.3. Marcadores del sistema inmunológico
Cuatro estudios investigaron la proposición de que la TSM puede ejercer efectos sobre el sistema inmunológico. Específicamente, estos estudios investigaron los efectos de la TME sobre las citoquinas pro-inflamatorias y los factores humorales.

Teodorczyk-Injeyan y otros [28] midieron las concentraciones inducidas por endotoxinas de TNF-α e IL-1β antes y después de la administración de tres procedimientos diferentes. Un grupo (n = 24) recibió una manipulación espinal torácica con una cavitación audible (SMT-C) administrada a un nivel torácico detectado como “restringido” por el clínico. El segundo grupo (n = 20) recibió un procedimiento práctico similar con parámetros alterados para evitar el componente acústico (SMT-NC), mientras que el tercer grupo consistió en un grupo de control de venopunción (VC) (n = 20) que recibió sólo contacto manual.

En el grupo de SMT se encontró una disminución significativa de la producción in vitro de TNF-α e IL-1β sólo a los 20 min y 2 h después de la manipulación, mientras que ambos controles mostraron un aumento de esta citoquina en el mismo intervalo de tiempo.

Curiosamente, estos resultados no han sido paralelos a las variaciones de la sustancia P (SP), lo que contrasta con los resultados anteriores comunicados por Brennan y otros [23], que encontraron una elevación tanto del TNF-α como del SP después de una sola manipulación torácica.

Se ha informado de que una posible explicación de esos datos contradictorios entre estos dos estudios [23,28] puede deberse a los diferentes métodos en los sistemas de cultivo (es decir, el período de incubación) y las dosis del inductor (es decir, la endotoxina) [58].

Es probable que el período de incubación más corto (2 h) adoptado por Brennan y otros [59], no haya dado tiempo suficiente para que la reacción neuroinmune disminuya, y por lo tanto el contenido de TNF-α aumentó después de la EME.

Por el contrario, el período de incubación más largo (24 h) utilizado por Teodorczyk-Injeyan y otros [28], permitió que la respuesta inmunofisiológica se extinguiera, lo que provocó un agotamiento del TNF-α.

La pertinencia clínica de estas observaciones puede considerarse desde dos perspectivas diferentes, dependiendo de los efectos del TNF-α que prevalezcan. Se ha informado de que esta citocina pleiotrópica puede desempeñar un papel ambivalente en la modulación de la inflamación, y efectos inmunomoduladores opuestos en condiciones fisiológicas y patológicas [60,61].

En primer lugar, la TSM podría desencadenar una respuesta inmunológica autolimitada que, en individuos sanos, podría potenciar los efectos beneficiosos del TNF-α y conducir a resultados clínicos positivos.

En segundo lugar, la activación de este sistema de defensa celular puede dar lugar a la liberación de componentes químicos, que pueden actuar en la periferia sensibilizando a los nociceptores de la médula espinal mediante la activación de células gliales (microglia y astroglia) o en los centros supraespinales llegando al cerebro por las vías humoral y de transporte [62].

Es probable que, en condiciones normales de sensibilidad del SNC, un aumento de estas sustancias químicas de señalización después de la TME pueda conducir a efectos adversos transitorios (por ejemplo, dolor, fatiga), mientras que en circunstancias de hiperexcitabilidad, como en los estados de dolor crónico, tal aumento puede conducir a una escalada de eventos que lleven a la exacerbación del dolor [58].

Para dilucidar aún más los mecanismos que sustentan los efectos de la TSM en el sistema inmunológico, Teodorczyk-Injeyan y otros realizaron dos análisis más sobre el mismo conjunto de participantes [27,29]. Examinaron tanto la producción de interleucina-2 (IL-2) como su modulación de la respuesta inmunológica humoral (síntesis de anticuerpos) midiendo las reacciones in vitro de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) en sobrenadantes de cultivos obtenidos por diferentes mitógenos o inductores.

Se ha informado de que la IL-2 desempeña un papel fundamental tanto en la iniciación de la respuesta inmunitaria al promover la proliferación de células T estimuladas por antígenos, como posteriormente en la respuesta a la inhibición de la respuesta inmunitaria mediante efectos proapoptóticos [63,64]. En el estudio anterior [27], encontraron que la síntesis in vitro de IL-2 era significativamente mayor en aquellos que recibieron la manipulación torácica con una cavitación audible en comparación con el control por venepuntura tanto a los 20 min (F = 14,30, p = 0,000) como a las 2 h después de la manipulación (F = 12,99, p = 0,001). Curiosamente, el grupo de manipulación simulada siguió una tendencia similar con diferencias significativas en las concentraciones de IL-2 en comparación con el control de la venopunción tanto a los 20 min (F = 8,01, p = 0,006) como a las 2 h después de la manipulación (F = 9,54, p = 0,003).

En el análisis subsiguiente [29], encontraron que la TSM puede aumentar la producción in vitro de mediadores de la inmunidad humoral (inmunoglobulina G e inmunoglobulina M), en respuesta a la inducción de IL-2 exógena. Sin embargo, esos resultados positivos pueden estar algo sesgados por el hecho de que no se analizaron las preparaciones de sangre de 11 sujetos debido al número insuficiente de PBMC.

Además, el diseño del estudio adoptado por Teodorczyk-Injeyan y otros [27,28,29] no permite especular sobre si se habrían obtenido los mismos resultados positivos si las manipulaciones se hubieran aplicado a niveles espinales “sin restricciones” o a segmentos alternativos. Aunque en los ensayos clínicos se considera que una cavitación audible de la articulación es un requisito previo para una manipulación “satisfactoria” de la HVLAT [14], no está claro si la cavitación es necesaria para la activación de la respuesta inmunológica. Esto se confirma parcialmente por el hecho de que tanto el grupo que recibe el índice HVLAT como el grupo que recibe el simulacro siguieron tendencias similares.

Los estudios futuros que utilicen un diseño factorial pueden ayudar a comprender mejor los efectos específicos de la HVLAT en el sistema inmunológico.

En resumen, la literatura actual identifica un papel potencial de la TME en la modulación de la respuesta inmune. Sin embargo, la relevancia clínica sigue siendo en su mayor parte sin respuesta porque la mayoría de los estudios se han realizado en sujetos sanos. Esto es significativo porque no está claro cómo funcionarían los elementos de la inmunidad innata y adaptativa después de la TME en circunstancias patológicas. Para complicar aún más el cuadro, estudios recientes revelaron datos contradictorios en cuanto a la relación entre los niveles de sustancias químicas proinflamatorias y las manifestaciones de dolor [65,66].

5. Conclusiones
Los trastornos músculo-esqueléticos espinales (MSK) tienen un impacto enorme en los sistemas de salud. A pesar de los importantes avances en nuestra comprensión de estas condiciones, faltan intervenciones eficaces para el tratamiento del dolor de la espalda baja y el cuello, y representan una carga especialmente en las sociedades industrializadas modernas. Aunque la acumulación de investigaciones sugiere que los factores psicosociales son fuertes predictores de la cronicidad del dolor, no debe ignorarse por completo el papel que el dominio biológico puede desempeñar en los síntomas de los pacientes. Las modificaciones de los tejidos, la inflamación de bajo grado y una respuesta disfuncional del sistema relacionada con el estrés parecen afectarse mutuamente y son características bien establecidas de estas afecciones del MSK. La terapia de manipulación espinal (SMT) es una intervención ampliamente administrada por muchos profesionales de la salud para proporcionar alivio del dolor y mejorar la funcionalidad. El cambio de perspectiva en cuanto a los mecanismos analgésicos que subyacen a la TME, pasando de un paradigma totalmente mecánico a uno holístico, ha llevado a los investigadores a investigar los efectos de las manipulaciones de la columna vertebral en diferentes biomarcadores neuroinmunes-endocrinos.

Aunque se ha demostrado que la TSM proporciona beneficios a corto plazo en diferentes trastornos del MSK en la columna vertebral, las pruebas disponibles que apoyan la capacidad de la TSM para desencadenar una respuesta inmune y endocrina significativa son contradictorias y su pertinencia clínica aún no se ha establecido. Las cuestiones de calidad, el pequeño tamaño de la muestra, la falta de estudios sobre sujetos sintomáticos y la heterogeneidad relacionada con los métodos de recogida de biomarcadores y los procedimientos ficticios limitan la interpretación de los resultados. Se necesitan más estudios de alta calidad y con un poder de decisión adecuado para extraer inferencias válidas sobre la plausibilidad biológica de la HMS y para apoyar su aplicación coherente en la práctica clínica.

Apéndice A
Estrategia de búsqueda para ProQUEST

MJMESH.EXACT(“Manipulaciones musculoesqueléticas”) O MJMESH.EXACT(“Rehabilitación”) O MJMESH.EXACT(“Manipulación, espinal”) O MJMESH.EXACT(“Técnicas y equipos analíticos, diagnósticos y terapéuticos”) O MJMESH.EXACT(“Terapéutica”) O MJMESH. EXACT (“Modalidades de fisioterapia”) O “manipulación de la columna vertebral” O “manipulación de la columna vertebral” Y MESH.EXACT(“Sistema endocrino”) O MESH.EXACT(“Sistema nervioso”) O MESH.EXACT(“Sistemas neurosecretorios”) O MESH.EXACT(“Sistema endocrino”) O MESH.EXACT(“Anatomía”) O MESH.EXACT(“Análisis químico de la sangre”) O efectos endocrinos O efectos inmunológicos.

Estrategia de búsqueda para MEDLINE

((((((((((“Sistema endocrino”[Malla] O “Enfermedades del sistema endocrino”[Malla]) O (“Recolección de muestras de sangre”[Malla] O “Biomarcadores”[Malla]) O (“Fenómenos del sistema inmunológico”[Malla] O “Sistema inmunológico”[Malla] O “Enfermedades del sistema inmunológico”[Malla]) O los efectos endocrinos O los efectos inmunes O el cortisol O la inflamación* O el biomarcador*))) AND (“Manipulación, Espinal”[Malla] O “manipulación espinal” O “manipulador espinal”)))

Financiación
Esta investigación no recibió ninguna financiación externa

Conflictos de intereses
Los autores declaran que no hay conflicto de intereses.

Referencias

1. Hurwitz E.L., Randhawa K., Yu H., Côté P., Haldeman S. The Global Spine Care Initiative: A summary of the global burden of low back and neck pain studies. Eur. Spine J. 2018;27:796–801. doi: 10.1007/s00586-017-5432-9. [PubMed] [CrossRef[]
 
2. Hoy D.G., Protani M., De R., Buchbinder R. The epidemiology of neck pain. Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2010;24:783–792. doi: 10.1016/j.berh.2011.01.019. [PubMed] [CrossRef[]
 
3. Freburger J.K., Holmes G.M., Agans R.P., Jackman A.M., Darter J.D., Wallace A.S., Castel L.D., Kalsbeek W.D., Carey T.S. The rising prevalence of chronic low back pain. Arch. Intern. Med. 2009;169:251–258. doi: 10.1001/archinternmed.2008.543. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
4. Dieleman J.L., Baral R., Birger M., Bui A.L., Bulchis A., Chapin A., Hamavid H., Horst C., Johnson E.K., Joseph J., et al. US spending on personal health care and public health, 1996–2013. JAMA. 2016;316:2627–2646. doi: 10.1001/jama.2016.16885. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
5. Vos T., Abajobir A.A., Abate K.H., Abbafati C., Abbas K.M., Abd-Allah F., Abdulkader R.S., Abdulle A.M., Abebo T.A., Abera S.F., et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390:1211–1259. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
6. Gereau R.W.I.V., Sluka K.A., Maixner W., Savage S.R., Price T.J., Murinson B.B., Sullivan M.D., Fillingim R.B. A Pain Research Agenda for the 21st Century. J. Pain. 2014;15:1203–1214. doi: 10.1016/j.jpain.2014.09.004. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
7. Borsook D., Youssef A.M., Simons L., Elman I., Eccleston C. When pain gets stuck: The evolution of pain chronification and treatment resistance. Pain. 2018;159:2421–2436. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001401. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
8. Fischer F., Lange K., Klose K., Greiner W., Kraemer A. Barriers and Strategies in Guideline Implementation—A Scoping Review. Healthcare. 2016;4:36. doi: 10.3390/healthcare4030036. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
9. Buchbinder R., van Tulder M., Öberg B., Costa L.M., Woolf A., Schoene M., Croft P., Buchbinder R., Hartvigsen J., Cherkin D., et al. Low back pain: A call for action. Lancet. 2018;391:2384–2388. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30488-4. [PubMed] [CrossRef[]
 
10. Foster N.E., Anema J.R., Cherkin D., Chou R., Cohen S.P., Gross D.P., Ferreira P.H., Fritz J.M., Koes B.W., Peul W., et al. Prevention and treatment of low back pain: Evidence, challenges, and promising directions. Lancet. 2018;391:2368–2383. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30489-6. [PubMed] [CrossRef[]
 
11. Hurwitz E.L. Epidemiology: Spinal manipulation utilization. J. Electromyograph. Kinesiol. 2012;22:648–654. doi: 10.1016/j.jelekin.2012.01.006. [PubMed] [CrossRef[]
 
12. National Guideline C. Low Back Pain and Sciatica in Over 16s: Assessment and Management. National Institute for Health and Care Excellence; London, UK: 2016. National Guideline, C. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. []
 
13. IFOMPT Standards Document. [(accessed on 13 April 2019)]; Available online: http://www.ifompt.org/site/ifompt/IFOMPT%20Standards%20Document%20definitive%202016.pdf.
 
14. Evans D.W. Mechanisms and effects of spinal high-velocity, low-amplitude thrust manipulation: Previous theories. J. Manip. Physiol. Ther. 2002;25:251–262. doi: 10.1067/mmt.2002.123166. [PubMed] [CrossRef[]
 
15. Bialosky J.E., Beneciuk J.M., Bishop M.D., Coronado R.A., Penza C.W., Simon C.B., George S.Z. Unraveling the Mechanisms of Manual Therapy: Modeling an Approach. J. Orthopaed. Sports Phys. Ther. 2018;48:8–18. doi: 10.2519/jospt.2018.7476. [PubMed] [CrossRef[]
 
16. Gyer G., Michael J., Inklebarger J., Tedla J.S. Spinal manipulation therapy: Is it all about the brain? A current review of the neurophysiological effects of manipulation. I. Integrat. Med. 2019 doi: 10.1016/j.joim.2019.05.004. [PubMed] [CrossRef[]
 
17. Rubinstein S.M., van Middelkoop M., Assendelft W.J.J., de Boer M.R., van Tulder M.W. Spinal Manipulative Therapy for Chronic Low-Back Pain: An Update of a Cochrane Review. Spine. 2011;36:E825–E846. doi: 10.1097/BRS.0b013e3182197fe1. [PubMed] [CrossRef[]
 
18. Gross A., Miller J., D’Sylva J., Burnie S.J., Goldsmith C.H., Graham N., Haines T., Bronfort G., Hoving J.L. Manipulation or mobilisation for neck pain: A Cochrane Review. Man. Ther. 2010;15:315–333. doi: 10.1016/j.math.2010.04.002. [PubMed] [CrossRef[]
 
19. Kovanur-Sampath K., Mani R., Cotter J., Gisselman A.S., Tumilty S. Changes in biochemical markers following spinal manipulation—A systematic review and meta-analysis. Musculoskel. Sci. Pract. 2017;29:120–131. doi: 10.1016/j.msksp.2017.04.004. [PubMed] [CrossRef[]
 
20. Perogamvros I., Ray D.W., Trainer P.J. Regulation of cortisol bioavailability—Effects on hormone measurement and action. Nat. Rev. Endocrinol. 2012;8:717. doi: 10.1038/nrendo.2012.134. [PubMed] [CrossRef[]
 
21. Puhl A.A., Reinhart C.J., Doan J.B., Vernon H. The quality of placebos used in randomized, controlled trials of lumbar and pelvic joint thrust manipulation—A systematic review. Spine J. 2017;17:445–456. doi: 10.1016/j.spinee.2016.11.003. [PubMed] [CrossRef[]
 
22. Rossettini G., Testa M. Manual therapy RCTs: Should we control placebo in placebo control? Eur. J. Phys. Rehabilitat. Med. 2018;54:500–501. [PubMed[]
 
23. Brennan P.C., Kokjohn K., Kaltinger C.J., Lohr G.E., Glendening C., Hondras M.A., McGregor M., Triano J.J. Enhanced phagocytic cell respiratory burst induced by spinal manipulation: Potential role of substance P. J. Manip. Physiol. Ther. 1991;14:399–408. [PubMed[]
 
24. Christian G.F., Stanton G.J., Sissons D., How H.Y., Jamison J., Alder B., Fullerton M., Funder J.W. Immunoreactive ACTH, beta-endorphin, and cortisol levels in plasma following spinal manipulative therapy. Spine. 1988;13:1411–1417. doi: 10.1097/00007632-198812000-00014. [PubMed] [CrossRef[]
 
25. Padayachy K., Vawda G.H.M., Shaik J., McCarthy P.W. The immediate effect of low back manipulation on serum cortisol levels in adult males with mechanical low back pain. Clin. Chiropr. 2010;13:246–252. doi: 10.1016/j.clch.2010.05.002. [CrossRef[]
 
26. Plaza-Manzano G., Molina-Ortega F., Lomas-Vega R., Martínez-Amat A., Achalandabaso A., Hita-Contreras F. Changes in Biochemical Markers of Pain Perception and Stress Response After Spinal Manipulation. J. Orthopaed. Sports Phys. Ther. 2014;44:231–239. doi: 10.2519/jospt.2014.4996. [PubMed] [CrossRef[]
 
27. Teodorczyk-Injeyan J.A., Injeyan H.S., McGregor M., Harris G.M., Ruegg R. Enhancement of in vitro interleukin-2 production in normal subjects following a single spinal manipulative treatment. Chiropr. Osteopat. 2008;16:5. doi: 10.1186/1746-1340-16-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
28. Teodorczyk-Injeyan J.A., Injeyan H.S., Ruegg R. Spinal manipulative therapy reduces inflammatory cytokines but not substance P production in normal subjects. J. Manip. Physiol. Ther. 2006;29:14–21. doi: 10.1016/j.jmpt.2005.10.002. [PubMed] [CrossRef[]
 
29. Teodorczyk-Injeyan J.A., McGregor M., Ruegg R., Injeyan H.S. Interleukin 2-regulated in vitro antibody production following a single spinal manipulative treatment in normal subjects. Chiropr. Osteopat. 2010;18:26. doi: 10.1186/1746-1340-18-26. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
30. Tuchin P.J. The effect of chiropractic spinal manipulative therapy on salivary cortisol levels. Australas. Chiropr. Osteopat. 1998;7:86–92. [PMC free article] [PubMed[]
 
31. Whelan T.L., Dishman J.D., Burke J., Levine S., Sciotti V. The effect of chiropractic manipulation on salivary cortisol levels. J. Manip. Physiol. Ther. 2002;25:149–153. doi: 10.1067/mmt.2002.122328. [PubMed] [CrossRef[]
 
32. Kovanur-Sampath K., Botnmark E., Mani R., Cotter J.D., Katare R., Munasinghe P.E., Tumilty S. Neuroendocrine Response Following a Thoracic Spinal Manipulation in Healthy Men. J. Orthopaed. Sports Phys. Ther. 2017;47:617–627. doi: 10.2519/jospt.2017.7348. [PubMed] [CrossRef[]
 
33. Lohman E.B., Pacheco G.R., Gharibvand L., Daher N., Devore K., Bains G., AlAmeri M., Berk L.S. The immediate effects of cervical spine manipulation on pain and biochemical markers in females with acute non-specific mechanical neck pain: A randomized clinical trial. J. Man. Manip. Ther. 2018;27:186–196. doi: 10.1080/10669817.2018.1553696. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
34. Valera-Calero A., Lluch E., Gallego-Izquierdo T., Malfliet A., Pecos-Martin D. Endocrine response after cervical manipulation and mobilization in people with chronic mechanical neck pain: A randomized controlled trial. Eur. J. Phys. Rehabil. Med. 2019 doi: 10.23736/s1973-9087.19.05475-3. [PubMed] [CrossRef[]
 
35. Malfliet A., Lluch Girbes E., Pecos-Martin D., Gallego-Izquierdo T., Valera-Calero A. The influence of treatment expectations on clinical outcomes and cortisol levels in patients with chronic neck pain: An experimental study. Pain Pract. 2018;19:370–381. doi: 10.1111/papr.12749. [PubMed] [CrossRef[]
 
36. Generaal E., Vogelzangs N., Macfarlane G.J., Geenen R., Smit J.H., Dekker J., Penninx B.W. Basal inflammation and innate immune response in chronic multisite musculoskeletal pain. Pain. 2014;155:1605–1612. doi: 10.1016/j.pain.2014.05.007. [PubMed] [CrossRef[]
 
37. Kadow T., Sowa G., Vo N., Kang J.D. Molecular basis of intervertebral disc degeneration and herniations: What are the important translational questions? Clin. Orthopaed. Relat. Res. 2015;473:1903–1912. doi: 10.1007/s11999-014-3774-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
38. Heffner K.L., France C.R., Trost Z., Mei Ng H., Pigeon W.R. Chronic Low Back Pain, Sleep Disturbance, and Interleukin-6. Clin. J. Pain. 2011;27:35–41. doi: 10.1097/AJP.0b013e3181eef761. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
39. Teodorczyk-Injeyan J.A., Triano J.J., McGregor M., Woodhouse L., Injeyan H.S. Elevated Production of Inflammatory Mediators Including Nociceptive Chemokines in Patients with Neck Pain: A Cross-Sectional Evaluation. J. Manip. Physiol. Ther. 2011;34:498–505. doi: 10.1016/j.jmpt.2011.08.010. [PubMed] [CrossRef[]
 
40. Risbud M.V., Shapiro I.M. Role of cytokines in intervertebral disc degeneration: Pain and disc content. Nat. Rev. Rheumatol. 2013;10:44. doi: 10.1038/nrrheum.2013.160. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
41. Sadowska A., Hausmann O.N., Wuertz-Kozak K. Inflammaging in the intervertebral disc. Clin. Translat. Neurosci. 2018;2 doi: 10.1177/2514183X18761146. [CrossRef[]
 
42. Wang C., Yu X., Yan Y., Yang W., Zhang S., Xiang Y., Zhang J., Wang W. Tumor necrosis factor-α: A key contributor to intervertebral disc degeneration. Acta Biochim. Biophys. Sin. 2017;49:1–13. doi: 10.1093/abbs/gmw112. [PubMed] [CrossRef[]
 
43. Buckley C.T., Hoyland J.A., Fujii K., Pandit A., Iatridis J.C., Grad S. Critical aspects and challenges for intervertebral disc repair and regeneration—Harnessing advances in tissue engineering. J. Spine. 2018;1:e1029. doi: 10.1002/jsp2.1029. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
44. Muhtz C., Rodriguez-Raecke R., Hinkelmann K., Moeller-Bertram T., Kiefer F., Wiedemann K., May A., Otte C. Cortisol response to experimental pain in patients with chronic low back pain and patients with major depression. Pain Med. 2013;14:498–503. doi: 10.1111/j.1526-4637.2012.01514.x. [PubMed] [CrossRef[]
 
45. McEwen B.S., Kalia M. The role of corticosteroids and stress in chronic pain conditions. Metabolism. 2010;59:S9–S15. doi: 10.1016/j.metabol.2010.07.012. [PubMed] [CrossRef[]
 
46. Quartana P.J., Buenaver L.F., Edwards R.R., Klick B., Haythornthwaite J.A., Smith M.T. Pain catastrophizing and salivary cortisol responses to laboratory pain testing in temporomandibular disorder and healthy participants. J. Pain. 2010;11:186–194. doi: 10.1016/j.jpain.2009.07.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
47. Abdallah C.G., Geha P. Chronic Pain and Chronic Stress: Two Sides of the Same Coin? Chronic Stress. 2017;1 doi: 10.1177/2470547017704763. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
48. Paananen M., O’Sullivan P., Straker L., Beales D., Coenen P., Karppinen J., Pennell C., Smith A. A low cortisol response to stress is associated with musculoskeletal pain combined with increased pain sensitivity in young adults: A longitudinal cohort study. Arthr. Res. Ther. 2015;17:355. doi: 10.1186/s13075-015-0875-z. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
49. McEwen B.S. Physiology and neurobiology of stress and adaptation: Central role of the brain. Physiol. Rev. 2007;87:873–904. doi: 10.1152/physrev.00041.2006. [PubMed] [CrossRef[]
 
50. Hannibal K.E., Bishop M.D. Chronic stress, cortisol dysfunction, and pain: A psychoneuroendocrine rationale for stress management in pain rehabilitation. Phys. Ther. 2014;94:1816–1825. doi: 10.2522/ptj.20130597. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
51. Kovanur-Sampath K., Mani R., Cotter J.D., Tumilty S. Measureable changes in the neuro-endocrinal mechanism following spinal manipulation. Med. Hypotheses. 2015;85:819–824. doi: 10.1016/j.mehy.2015.10.003. [PubMed] [CrossRef[]
 
52. Weckesser L.J., Plessow F., Pilhatsch M., Muehlhan M., Kirschbaum C., Miller R. Do venepuncture procedures induce cortisol responses? A review, study, and synthesis for stress research. Psychoneuroendocrinology. 2014;46:88–99. doi: 10.1016/j.psyneuen.2014.04.012. [PubMed] [CrossRef[]
 
53. Groschl M. Current status of salivary hormone analysis. Clin. Chem. 2008;54:1759–1769. doi: 10.1373/clinchem.2008.108910. [PubMed] [CrossRef[]
 
54. Vernon H.T., Triano J.J., Ross J.K., Tran S.K., Soave D.M., Dinulos M.D. Validation of a novel sham cervical manipulation procedure. Spine J. 2012;12:1021–1028. doi: 10.1016/j.spinee.2012.10.009. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
55. Stalder T., Kirschbaum C., Kudielka B.M., Adam E.K., Pruessner J.C., Wüst S., Dockray S., Smyth N., Evans P., Hellhammer D.H., et al. Assessment of the cortisol awakening response: Expert consensus guidelines. Psychoneuroendocrinology. 2016;63:414–432. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.10.010. [PubMed] [CrossRef[]
 
56. Hellhammer D.H., Wüst S., Kudielka B.M. Salivary cortisol as a biomarker in stress research. Psychoneuroendocrinology. 2009;34:163–171. doi: 10.1016/j.psyneuen.2008.10.026. [PubMed] [CrossRef[]
 
57. Wright A., Hannon J., Hegedus E.J., Kavchak A.E. Clinimetrics corner: A closer look at the minimal clinically important difference (MCID) J. Man. Manip. Ther. 2012;20:160–166. doi: 10.1179/2042618612Y.0000000001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
58. Zhang L., Yao C.H. The Physiological Role of Tumor Necrosis Factor in Human Immunity and Its Potential Implications in Spinal Manipulative Therapy: A Narrative Literature Review. J. Chiropr. Med. 2016;15:190–196. doi: 10.1016/j.jcm.2016.04.016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
59. Brennan P.C., Triano J.J., McGregor M., Kokjohn K., Hondras M.A., Brennan D.C. Enhanced neutrophil respiratory burst as a biological marker for manipulation forces: Duration of the effect and association with substance P and tumor necrosis factor. J. Manip. Physiol. Ther. 1992;15:83–89. [PubMed[]
 
60. Probert L. TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects. Neuroscience. 2015;302:2–22. doi: 10.1016/j.neuroscience.2015.06.038. [PubMed] [CrossRef[]
 
61. Salomon B.L., Leclerc M., Tosello J., Ronin E., Piaggio E., Cohen J.L. Tumor Necrosis Factor α and Regulatory T Cells in Oncoimmunology. Front. Immunol. 2018;9 doi: 10.3389/fimmu.2018.00444. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
62. McMahon S.B., Koltzenburg M., Tracey I., Turk D.C. Wall & Melzack’s Textbook of Pain, Expert Consult-Online and Print, 6: Wall & Melzack’s Textbook of Pain. 6th ed. Elsevier Health Sciences; Philadelphia, PA, USA: 2013. pp. 198–210. []
 
63. Dembic Z. Chapter 6—Cytokines of the Immune System: Interleukins. In: Dembic Z., editor. The Cytokines of the Immune System. Academic Press; Amsterdam, The Netherlands: 2015. pp. 143–239. []
 
64. Malek T.R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. J. Leukoc. Biol. 2003;74:961–965. doi: 10.1189/jlb.0603272. [PubMed] [CrossRef[]
 
65. Capossela S., Pavlicek D., Bertolo A., Landmann G., Stoyanov J.V. Unexpectedly decreased plasma cytokines in patients with chronic back pain. J. Pain Res. 2018;11:1191–1198. doi: 10.2147/JPR.S153872. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef[]
 
66. Van den Berg R., Jongbloed E.M., de Schepper E.I.T., Bierma-Zeinstra S.M.A., Koes B.W., Luijsterburg P.A.J. The association between pro-inflammatory biomarkers and nonspecific low back pain: A systematic review. Spine J. 2018;18:2140–2151. doi: 10.1016/j.spinee.2018.06.349. [PubMed] [CrossRef[]
 

Autor: EOTS

Escuela de enseñanza en Osteopatía. Comprometidos con la formación en Terapia Manual de alto nivel.

Deja una respuesta

Tu dirección de correo electrónico no será publicada. Los campos obligatorios están marcados con *